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风湿病用药指南

文章来源:蒙阴县人民医院, 时间:2015-01-18 07:45:01在线咨询

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风湿病用药指南
来源于沂蒙风湿网
新型生物制剂
  1   Entanercept(依那西普,益赛普)
  商品名为恩利(Enbrel),是一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNFa受体融合蛋白。它是由TNFa受体蛋白的膜外区与人IgG1的Fc段融合蛋白构成的二聚体。Enbrel可结合血清中的可溶性TNFa及TNFb,并由此阻断二者与细胞表面TNF受体的结合,抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。Enbrel含934个氨基酸,分子量为150kd,其半衰期为115小时。
  国外已完成的几个多中心随机双盲对照研究证明,慢作用抗风湿药治疗无效的类风湿关节炎患者经Enbrel治疗后有肯定的效果。临床观察发现,类风湿关节炎患者的美国风湿病学会(ACR)20%有效率在50-75%,关节肿痛的缓解率达52-61%(5-7)。Enbrel的副作用有轻度注射部位反应,部分患者可出现感染。
       2 Infliximab  (英夫利昔,类克)
  Infliximab(RemicadeTM, CA2)是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合TNFa单克隆抗体。该抗体可变区(Fab')为小鼠蛋白,而恒定区(Fc)则为人的蛋白序列。因此,其抗原性较小。Infliximab可特异性结合可溶性及膜结合型TNFa,从而抑制TNFa引起的免疫及炎症反应。
研究发现,活动性类风湿关节炎经Infliximab治疗,4周后79%有效,(标准为关节肿痛、晨僵等6项指标),而对照组仅8%有效。最近的一项临床研究发现,对MTX治疗无明显疗效的类风湿关节炎患者加用Infliximab治疗可明显改善患者的病情,ACR 20%有效率达59%,而在MTX加用安慰剂组仅有17%。该研究共观察了428例类风湿关节炎患者,Infliximab不仅使类风湿关节炎患者的关节肿痛、晨僵缓解,还减低了患者血清中类风湿因子及CRP的水平。同时,该研究还发现Infliximab可明显减缓类风湿关节炎患者关节滑膜的破坏,40-55%的类风湿关节炎患者的关节破坏程度减轻。这些结果提示在Infliximab治疗期间滑膜损伤得到了修复。临床观察发现,Infliximab使类风湿关节炎患者的上呼吸道的感染、鼻炎、咽炎及头痛的发生率增加。该制剂引起的其它不良反应还有腹泻及头晕等。迄今的报道提示,Infliximab并未增加肿瘤的发生率。
   二 慢作用抗风湿药(改变病情药)及免疫抑制剂
  1  环孢素A
  环孢素A(cyclosporin A,CsA)原用于抑制器官移植中的排异反应。近年来在治疗自身免疫性疾病中应用日益增多。
   作用机制: ① 阻抑CD4及CD8淋巴细胞内IL-2住处从而抑制IL-2基因转录和表达,使T细胞与巨噬细胞相互作用后产生的IL-2减少,并使T细胞失去对IL-2的反应性。抑制干扰素及IL-4的产生。② 抑制CD40L基因的表达。
  
  临床应用:主要用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及其他自身免疫病患者。
  不良反应:① 肾毒性出现于10%-40%的患者,随剂量的增大,肾小球滤过率下降,血肌酐上升。②高血压是另一个常见的不良反应,发生率为33%,必要时加用降压药控制血压。③ 其他不充反应如胃肠道反应,肝毒性,骨髓抑制,易于感染,久用后出现多毛、牙龈增生等。
  2 硫唑嘌呤
     硫唑嘌呤商品名依木兰,是一种经典的免疫抑制剂,用于风湿性疾病治疗已有30余年的历史。
     作用机制:硫唑嘌呤系嘌呤类似物,抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成,进而抑制DNA合成,疏唑嘌呤的抗风湿作用机制仍未阐明,可能与其免疫抑制作用有关,它能直接作用于B细胞并抑制其功能,同时耗竭T细胞,能减少狼疮病人的免疫复合物在肾脏沉积。在用硫唑嘌呤治疗的风湿病患者中可见淋巴细胞绝对数降低,而B细胞与T细胞化较恒定;此外,硫嘌呤在免疫反应的后期可阻止淋巴细胞释放巨噬细胞刺激因子而抑制局部组织的炎症反应,故硫唑嘌呤也具有抗炎活性。
      临床应用:硫唑嘌呤用于多种风湿性疾病的治疗包括类风湿关节炎、系统性环死性血管炎、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、皮肌炎和系统性红斑狼疮等。
     不良反应:最常见的副作用包括血液系统反应,如贫血、白细胞减少、血小板减少等;恶心、呕吐等胃肠道症状,偶见中毒性肝炎、胰腺炎;以及对生殖系统的抑制。另外,长期应用硫唑嘌呤亦有患者发生肿瘤机会增加的报告。
     3  环磷酰胺
     环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)是一种烷化剂,1958年首次人工合成,主要用于肿瘤免疫,对多种肿瘤有明显的抑制作用,近年来因证实它有免疫抑制作用而用于多种自身免疫性疾病的治疗,已取得明显疗效。
      作用机制: CTX为细胞周期非特异性细胞毒药物,但对G2期作用更为强烈,主要的免疫抑制机制为:① 使T及B淋巴细胞绝对数目减少,早期对B淋巴细胞更明显;② 明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转达化。对有丝分裂素刺激后的抑制不如对特异性抗原;③ 抑制对新抗原有抗体反应及皮肤迟缓变态反应;④ 降低升高的免疫球蛋白水平,长期使用(几年)后有可能出现低丙球蛋白血症;⑤ 试管内选择性抑制B淋巴细胞功能,减少某些B淋巴细胞自发生免疫球蛋白,和抑制一般的有丝分裂原受刺激后的免疫球蛋白产生。
  临床应用:主要用于有重要脏器受累的系统性红斑狼疮,坏死性血管炎、皮肌炎及多发性肌炎。
  不良反应:环磷酰胺的主要不良反应是骨髓抑制,可引起白细胞和血小板减少,发生率分别为6%-32%,1%-4%,均与剂量相关,停药后可以恢复。其他常见的副作用为脱发,性器官抑制(精子减少,月经不调、闭经),出血性膀胱炎等。
       4  骁悉
  骁悉(Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯,吗替麦考酚酯)是一种新型的免疫抑制剂,其活性成份为次黄嘌呤5'磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷(GTP)合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径,而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此,霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外,骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子(如粘附因子)的表达。
  骁悉对系统性红斑狼疮的治疗效果主要表现在以下3方面:(1)改善系统性红斑狼疮患者的全身表现,如发热、关节炎等;(2)抑制狼疮性肾炎的进展。临床研究发现,骁悉2g/d联合强的松可使81%的狼疮肾炎缓解,与环磷酰胺2-5mg/kg/d联合强的松的效果相仿。然而,闭经及白细胞减少等不良反应仅见于环磷酰胺组,而未在骁悉治疗组出现。在激素及常规环磷酰胺无效的红斑性狼疮肾炎的治疗中,骁悉联合激素的治疗效果远优于甲基强的松龙联合环磷酰胺冲击的治疗效果。同时SLAM活动指数明显下降,并可降低血肌酐水平。一般认为骁悉对控制狼疮肾炎的效果优于环磷酰胺,且有逆转肾血管病变的作用。另有研究发现,骁悉对膜性肾病有效,并有助于减少激素的用量。(3)抑制系统性红斑狼疮的T细胞、B细胞增殖及异常免疫反应。已经证明,骁悉可显著减少系统性红斑狼疮肾炎者肾组织内淋巴细胞(如CD68)的浸润、IC沉积,减低ANA、dsDNA抗体、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度,并可使C3及C4水平升高。
  骁悉对IgA肾病的治疗作用优于强的松,骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高,其改变程度优于强的松治疗的患者。
  临床观察发现,骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等,但比较少见,发生率远低于环磷酰胺。
      5 SASP(柳氮磺胺吡啶) 
     1980年McConkey报道了74例类风湿关节炎病人采用SASP治疗取得了令人鼓舞的结果。之后很多临床观察均证实了SASP的效果。英国用以治疗类风湿关节炎很普遍,在美国虽然食品药物管理局尚未正式予以批准,但MTX与本药联合治疗类风湿关节炎的研究日益增多。
作用机制:SASP的抗风湿作用机制尚不很清楚,可能是通过磺胺吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质来达到,如它对强直性脊柱炎和类风湿关节炎的疗效。在服用本药12周后患者循环中的活化淋巴细胞下降,IgM及IgG RF滴度水平亦下降。在体外试验观察到淋巴细胞对各种刺激原的反应在本药的作用下明显下降,因此认为本药有改变免疫过程的性能。其抗炎作用也可能是通过其水杨酸成分,清除氧自由基,抑制前列腺素、白三烯的合成。还有可能与MTX一样促进细胞中抗炎分子腺苷的积累。
临床应用:SASP作为抗风湿药是目前治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及其他血清阴性脊柱关节病的最常用药物,可用于幼年型慢性关节炎。有报道认为它能延缓骨质破坏,比氯喹疗效更好。
  不良反应:本药的不良反应最初皆由治疗溃疡性结肠炎观察获得。类风湿关节炎虽用药剂量相对小些,但情况相似,副作用一般可分为两大类。一类是可以预期的,与剂量有关的如恶心、头痛、呕吐、乏力、溶血性贫血、正铁血红蛋白尿的等。另一类为变态反应性、不可预期的,如皮疹、再生障碍性贫血,自身免疫性溶血等。这些不可预期的副作用多发生于用药后早期。用药后最初几周的密切监护、追随检查很为重要。
       6  MTX(甲氨蝶呤)  
        最早用于抗肿瘤,现已广泛用于自身免疫病的治疗。
  作用机制:①轻度减少IgM类风湿因子;②抑制中性粒细胞趋化;③试管内抑制T及B细胞的克隆增长;④抑制内皮细胞增殖;⑤类风湿关节炎患者MTX治疗后;滑膜活检示对胶原酶信息RNA基因表达减低;⑥减少滑液中的白细胞数、多形核粒细胞百分比及白介素-lb浓度,反映白细胞移行至炎症滑膜减少;⑦类风湿关节炎患者周围血中单个核细胞经小量MTX处理后,与未处理前相比IL-l受体拮抗物及可溶性TNF受体增加,IL-lra/IL-lb比值增加,IL-8产生受抑制;⑧最新的研究报告MTX能增加细胞中释放的腺苷,而腺苷有多种作用,如抑制中性粒细胞粘附于结缔组织细胞,并减少其产生氧自由基;减少淋巴细胞增殖能力、增加抑制细胞功能;减少巨噬/单核细胞分泌TNF及产生过氧化物;保护内皮细胞免遭活化中性粒细胞的破坏;减少炎症区中性粒细胞聚集;选择性减低胶原基因表达。由此可知MTX不只有免疫抑制作用,也有抗炎作用。
  临床应用:甲氨蝶呤可作为多种风湿性疾病的治疗药物,主要用于类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、赖特综合征等的治疗。
  不良反应:①肝脏损害主要表现为肝酶升高,在用药3个月后发生率为8%一38%,偶见肝纤维化病例。故慢性肝病病人应用本药时应密切随访肝功能;②约15%病人出现口腔炎、胃炎、腹泻等胃肠道反应;③骨髓抑制:表现为单系统或多系统抑制,红系巨幼变的可能性较低。
        7  来氟米特 (Leflunomide,爱若华)
       是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂,1999年开始在国内应用。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶以减少嘧啶的形成,致使DNA合成障碍,进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖,而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期,而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此,二者有协同治疗作用,并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。
  国内外已对上千例类风湿关节炎患者进行了多中心随机双盲对照临床研究,结果证明,该药在用药1年内减缓骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但长期的治疗效果尚待进一步的观察。来氟米特可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿关节炎的骨吸收。临床研究发现,一般在应用来氟米特后6-12个月可使患者的骨吸收率恢复至正常。
  来氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤搔痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素A等免疫抑制剂相比,来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少,一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶,与甲氨喋呤相似。
  最近,来氟米特被用于治疗狼疮肾炎,结果发现,有效率与环磷酰胺相似,而不良反应较环磷酰胺减少。
       8  青霉胺
      是青霉素的代谢产物,因其左旋体毒性较大,故临床上使用的是其右旋体青霉胺(D-penicilliname,D-pen)。D-pen作为一种抗风湿药主要用于类风湿关节炎及硬皮病的治疗。
  作用机制:青霉胺的作用机制目前尚不清楚,可能与其巯基还原作用有关。青霉胺同有二硫键的化合物发生反应,生成混合二硫键。IgM型类风湿因子是由二硫键相连的五聚体蛋白,青霉胺可使其解离成单个亚单位,促其降解,从而降低类风湿关节炎病人血中类风湿因子滴度。此外,某些淋巴因子本身具有巯基,如白介素-lb,它与a2-巨球蛋白通过二硫键相结合,使其本身受到保护,不易被降解。青霉胺能使结合的白介素-lb解离,使其降解加快。青霉胺无抗炎作用,对B细胞、CD8+细胞及巨噬细胞功能无抑制作用,在铜离子存在的条件下青霉胺选择性抑制CD4T辅助/诱导细胞。此外,它还抑制试管内成纤维细胞的增殖,抑制体内新血管的形成,抑制滑膜内纤维血管组织的增殖。青霉胺结合铜后,可抑制细胞内合成前胶原所需得赖氨酰氧化酶的活力,从而抑制前胶原的交联和胶原的合成,减缓纤维化过程中的胶原沉积。青霉胺可以使体内清除氧自由基物质的活性提高,可有效地清除炎症时体内产生的氧自由基。
  临床应用:用于治疗类风湿关节炎及硬皮病。类风湿关节炎有关节外表现,特别是有活动性血管炎(涉及皮肤、内脏)、肺间质纤维变、软组织纤维性挛缩者,可更多考虑使用。
  不良反应:最常见的不良反应为腹泻或稀便、肾损害、骨髓抑制或导致自身免疫病。
       9 金制剂  
       1929年Forester首先报道了金制剂对类风湿关节炎的可喜治疗效果,开创了现代金制剂的临床应用。金制剂分为口服金与注射金两种,国内从未生产注射金制剂,现临床上用的是金诺芬(auranofin),商品名瑞得(ridaura)。它是一种混合口服金制剂,其活性成分主要是四乙酰巯基葡糖金和三乙基磷金。
  药理作用与作用机制:金诺芬用于治疗类风湿关节炎的药理作用尚不十分清楚。国外对注射金的研究更多。口服金虽副作用较注射金为少,但疗效不如注射金。口服金的副作用主要为大便稀或次数多,而注射金则为血小板减少及蛋白尿、单核细胞/巨噬细胞似为金的主要靶细胞,巨噬细胞及滑膜细胞吞噬金盐,细胞内金浓度高于血清中浓度5-10倍。肌注金12周后,巨噬细胞表达的细胞因子如IL-l、IL-6及TNF的水平都下降,滑膜层中巨噬细胞减少,而T及B淋巴细胞无影响。
  临床应用:大系列分析(meta-analysis)显示金诺芬对类风湿关节炎疗效不如MTX、注射金、青霉胺及SASP,故应用日益减少,但对早期类风湿关节炎患者尤其对MTX不耐受,或因肝功能受损不适宜用MTX者,仍有使用指征。在国内无注射金情况下瑞得还可作为治疗类风湿关节炎联合用药中的选择之一。
  不良反应:常见为腹泻或稀便,有时出现皮疹、口腔炎,严重时出现肾病综合征、再生障碍性贫血和转氨酶升高。故治疗期间应注意病人口腔粘膜是否出现异常,有无口中金属异味感。每l-3周应进行一次全面的血、尿常规检查,并定期查肝肾功能。
        10 羟氯喹   
  作用机制:氯喹(羟氯喹可能也相似)的药理作用尚不十分清楚。有人认为氯喹可通过细胞膜进入细胞浆小泡中浓缩,使小泡中pH轻度增高,此情况在巨噬细胞及其他抗原呈递细胞中出现,影响自身抗原加工及自身抗原多肽与Ⅱ型主要组织相容性抗原的结合。还有人认为可能与抑制淋巴细胞的转化和浆细胞的活性有关,使球蛋白和类风湿因子的生成减少,抑制淋巴组织和成纤维细胞的增殖;也可抑制单胺氧化酶和胆碱脂酶活性,稳定溶酶体膜,还抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能,从而使局部炎症受到一定的抑制。
  临床应用:氯喹对盘状红斑狼疮的疗效显著,尤其是肾上腺皮质激素治疗失败的病人95%可以获得临床缓解,但停药后可以复发。另外,对干燥综合征、类风湿关节炎及系统性红斑狼疮的关节、肌肉与皮肤损害也有一定疗效。
  不良反应:①胃肠道反应常见,表现为恶心、呕吐、腹泻等,多见于用药初期。肝功能受损偶见;②皮肤和毛发受损。可引起苔藓样、斑丘疹样、麻疹样等各种皮疹,皮肤或头发可以出现灰色低色素或蓝黑色高色素改变,多见于长期治疗或大剂量用药的病人;③神经系统症状,如头痛、头晕、失眠和神经紧张等,多较轻且可恢复;④眼部病变可表现为眼球调节反射障碍,偶见复视,可能为眼肌麻痹所致。氯喹在角膜沉积,可出现虹视现象。最严重的眼部毒性是视网膜炎,在常规治疗剂量下少见,但高剂量和长期使用时可能发生这种不良反应而导致视力减退甚至失明。
  
      11  泰克立姆(Tacrolimus)即 FK506。商品名普乐可复。该制剂是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代谢产物,其结构与大环内酯类抗生素相似。该药主要作用于淋巴细胞,是T细胞活化的抑制剂,尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作用。
  泰克立姆于1989年开始应用于肝移植,之后相继用于治疗白塞病、Crohn病及类风湿关节炎等。最近的一项临床观察发现,泰克立姆对顽固性类风湿关节炎有显著的治疗效果。
       三   非甾体类抗炎药
  1 扶他林 本品含双氯酚酸钠,系非甾类化合物,具有明显的抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。临床应用于类风湿关节炎,强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风急性发作、创伤后及术后炎性疼痛和肿胀。不良反应有上腹疼痛、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、胀气、厌食,偶见头晕、头疼及乏力。
  2 瑞力芬 主要成分为萘丁美酮,是一个非酸性非甾体抗炎药,是一个较弱的前列腺素合成抑制剂。它适用于骨关节炎和类风湿关节炎及需抗炎治疗的类似症状。不良反应有腹泻、消化不良、恶心、便秘、腹痛、胃肠胀气、头晕、皮疹及镇静作用等。
  3 西乐葆 即塞来昔布胶囊。是一种特异性的环氧化酶-2抑制剂。现在认为该药有着较好的胃肠道耐受性,因此胃肠道溃疡的发生率较小,同时西乐葆还不影响血小板的功能。该药一般用于治疗急性期或慢性期的骨性关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。因为该药中含有磺胺基,因此禁用于对磺胺过敏的患者。主要的不良反应有头疼、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气和呕吐等。对于有哮喘病史的患者应当避免使用西乐葆,另外服用抗凝药物、氨甲蝶呤等药物的患者应当慎重使用。儿童及18岁以下的人群、孕妇和哺乳期妇女禁用
  4 尼美舒利 它的有效成分是4-硝基-2-苯氧甲磺酰苯胺,是一种选择性的环氧化酶-2抑制剂。具有抗炎、镇痛、解热的作用,可用于慢性关节炎症的疼痛、手术及创伤以后的疼痛、耳鼻咽部炎症引起的疼痛、痛经和上呼吸道感染引起的发热等症状。食物不会影响普威的吸收。正常剂量的普威不会产生副作用,偶尔观察到的副作用主要有胃灼热、恶心、胃痛,但都比较的轻微,同时还会出现头晕、嗜睡、胃溃疡、胃肠道出血和大泡剥脱性皮炎(Stevens-Johnson综合症)。因此本药禁用于对本药过敏者、胃肠出血的患者以及正处于十二指肠溃疡活动期的患者。另外有出血倾向的患者、正在使用抗凝血治疗或是在服用抗血小板聚集药物的患者要慎用。孕妇和哺乳期妇女禁用。
  5 美洛昔康 如莫比克,芬宗等,也是一种选择性的环氧化酶-2抑制剂。主要用于类风湿关节炎的症状治疗以及疼痛性关节炎(关节病、退行性骨关节炎)的症状治疗。有较好的阵痛作用和较好的胃肠道耐受性。
  6 乐松 主要成分为洛索洛芬钠,其作用机理为抑制前列腺素生物合成作用,作用点为环氧化酶,因此,具有明显的镇痛、抗炎及解热作用。本药为前体药物,经消化道吸收后转换为活性代谢物发挥作用。应用于类风湿关节炎、骨关节炎等疾病的抗炎和镇痛、手术后及外伤后的镇痛及上呼吸道感染时的解热和镇痛。具体用法一日3次,每次60mg。主要不良反应为消化道症状、浮肿、皮疹等。消化道溃疡、肝肾功能不全、支气管哮喘以及妊娠、哺乳者禁用或慎用。
  7 罗丁 为依托度酸缓释片,是一种选择性的COX-2抑制剂。具有较好的抗炎、镇痛和解热作用,胃肠道的不良反应相对较少。主要用于治疗骨性关节炎和类风湿关节炎。临床副作用相对较少,一般为轻度的发热和寒战、消化不良、腹痛、腹泻、胃肠胀气等消化道症状,以及乏力、头晕、排尿困难和尿频等,但一般都很轻微且为短暂出现。罕见的副作用为高血压、充血性心力衰竭以及心悸等。对于老年人和中重度肝肾功能不全的患者应当慎用。
  8 奇诺力 主要成分为舒林酸,具有消炎、镇痛及解热性能。舒林酸的代谢产物是一有效的前列腺素合成抑制剂。主要适用于骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风关节炎及关节周围疾病等。不良反应包括:胃肠疼痛、消化不良、伴或不伴呕吐的恶心、腹泻、厌食和胃肠痛性痉挛。
  9 芬必得 是布洛芬缓释剂型,为非选择性的环氧化酶抑制剂。口服吸收良好,代谢产物主要经尿排泄,也可经胆汁排泄。胃肠道不良反应发生率为5%-10%,主要表现为腹泻,也可产生头疼。
  10 诺福丁 是双氯芬酸钠缓释微丸胶囊,具有强的抗炎止痛作用,疗效可持续24小时,使用方便。适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、风湿性肌炎、痛风。其局部及全身副作用较双氯芬酸钠的短效制剂小。
       四 激素(强的松等)
  糖皮质激素(如强的松、甲基强的松龙、氢化可的松等)是一类应用广泛、治疗效果显著的药物。但同时,由于药理作用复杂,如若应用不当,也会带来各种不良反应。因此,有人将激素形象地称为"双刃刀"。原则上应尽量小剂量短疗程治疗。糖皮质激素品种很多,各具特点,临床上应根据具体病情选择。氢化可的松和强的松龙可直接发挥生理效应,强的松和可的松需在肝脏还原后起作用。故肝功能不全或局部用药应使用氢化可的松和强的松龙。甲强龙和强的松相似,要在肝脏内还原为活性型,但强的松在转变中约损失20%。可的松和氢化可的松是短效制剂;强的松、强的松龙和甲强龙是中效制剂;地塞米松和倍他米松时长效激素。
  激素适应症:①弥漫性结缔组织病:在系统性红斑狼疮、混合结缔组织病、多肌炎/皮肌炎、血管炎等疾病中均有肯定效果,能延长患者的寿命和提高生活质量。②类风湿性关节炎:主要用于伴有血管炎、浆膜炎及器官损害的患者,以及不能接受非甾类抗炎药治疗的患者。对Felty综合征、老年类风湿关节炎、缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征、成人斯蒂尔病可有较好疗效。③与免疫有关的过敏性疾病。④其它关节炎伴重要器官损害:如Reiter综合征伴虹膜炎及心脏损害者,风湿性关节炎伴心脏损害等。⑤免疫因素有关的肾炎、软骨炎、眼炎、浆膜炎、周围和中枢神经病变等。⑥血细胞下降。⑦骨性关节炎局部应用。
  激素的相对禁忌症有:感染、高血压危象、严重骨质疏松、消化性溃疡伴出血、青光眼、糖尿病等。
  激素不良反应的发生与剂量、疗程有关。小剂量(如强的松≤7.5-10mg/日)一般无明显不良反应。但是大剂量、长疗程导致副作用增加。此外还与肝肾功能、年龄等有关。常见副作用有:①免疫系统:增加感染机会,中性粒细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞活性下降等。②肌肉骨骼系统:骨质疏松易于骨折,无菌性骨坏死、肌病等。③胃肠道:消化性溃疡、胰腺炎等。④心血管系统:高血压、水钠潴留、加速粥样硬化等。⑤皮肤:痤疮、紫纹、多毛、皮肤变脆等。⑥神经精神方面:神志改变、情绪波动、行为异常、失眠等。⑦眼部:白内障、青光眼等。⑧内分泌和代谢方面:糖耐量下降、糖尿病、体重增加、高脂血症、肥胖、生长发育迟滞、伤口不易愈合、肌肉萎缩、低钾血症、乏力、月经紊乱和急性肾上腺危象等。
       五 抗痛风药
  1别嘌呤醇 是目前唯一抑制尿酸合成药,是黄嘌呤氧化酶抑制剂。机制是抑制黄嘌呤氧化酶,阻断黄嘌呤转化为尿酸。适用于尿酸生成过多者或不适于使用促进尿酸排泄者。可与促进尿酸排泄药合用,作用更强。副反应有过敏性皮疹、发热、胃肠道刺激、白细胞及血小板减少、肝功能损害等。用药过程需要定期复查肝肾功能及血象。
  2 秋水仙碱 是从成熟的秋番红花中提取的生物碱,可减少或中止因白细胞和滑膜内皮细胞吞噬尿酸盐所分泌的趋化因子,是控制痛风急性发作的经典药。秋水仙碱毒性很大,恶心呕吐、腹泻、肝损害、骨髓抑制、呼吸抑制,故该药必须由医生监测使用。
  3苯溴马隆 商品名为立加利仙。为促进尿酸排泄药物,作用机制主要是通过抑制肾小管对尿酸钠盐的重吸收,促进尿酸从尿液中排泄,增加肠道中尿酸盐的排除,降低血尿酸浓度,不干扰嘌呤核苷酸代谢。适用于原发性高尿酸血症、痛风及痛风性关节炎的慢性期。不良反应及禁忌:通常病人均能适应,少数可出现胃肠道反应、顽固性腹泻。该药不宜用于中、重度肾功能损害的病人。
      六 软骨保护剂
  1 施沛特 即玻璃酸钠,关节腔内注入。
  2葡立(盐酸氨基葡萄糖)葡立胶囊的有效成分是盐酸氨基葡萄糖。氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖,可以刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖,抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2,并可防止损伤细胞的超氧化自由基的产生,故可以延缓骨关节炎的病理过程和疾病的进展,改善关节活动,缓解疼痛。
  本药适用于全身所有部位的骨关节炎的治疗和预防,如手、膝、髋、脊柱、足、踝关节等。服用方法为口服,一日3次,一次1-2粒,每疗程服用4-12周,每年服用2-3疗程。本品的不良反应较少,少数患者可出现胃肠道反应、过敏反应等。
  3 欣维可 是一种含海兰的无菌非热源性粘弹性液体,海兰是透明质酸钠的衍生物,由重复的N-乙酰葡萄胺和葡萄醛酸钠的双糖单位组成。欣维可的生物学特性与透明质酸钠相似,平均分子量600万,其粘弹性优于关节滑液。海兰在体内的代谢途径和透明质酸钠相同,其降解产物无毒。
  欣维可作为关节滑液的临时替代与补充品,可用于各种程度的膝关节、髋关节病变的关节腔内注射,可恢复关节的生理和流变状态,减轻不适和疼痛,使关节有更大的活动范围。本品仅限于关节腔内注射使用。不良反应较小,包括注射后短暂的局部疼痛、肿胀及渗出,通常在几天内消失。本品的禁忌症包括膝关节感染或严重炎症、腿部静脉或淋巴回流障碍,以及注射区域内患有皮肤病或皮肤感染。
  膝关节内注射的治疗方案为每周一次,连续三次。疗效可维持6-12个月。髋关节内注射的治疗方案为单次注射,必要时可重复。
  4 伊索佳(硫酸氨基葡萄糖)(维骨力)硫酸氨基葡萄糖是一种生理活性物质,本身就存在于人体软骨中。正常时,人体自身就能合成足量的氨基葡萄糖,用来组成蛋白多糖,构建软骨网状结构。当软骨出现病变,自身的氨基葡萄糖合成不足时,就需要外来的氨基葡萄糖给于补充。如不及时补充,将导致骨性关节炎等疾病的发生。
  医学研究证实,外源性补充的硫酸氨基葡萄糖,能特异性地作用于关节软骨,针对骨性关节炎的病因所在--软骨的蛋白多糖合成不足,发挥治疗作用:(1)促进蛋白多糖的合成;(2)可抑制各种损伤软骨基质的有害物质(如超氧化物自由基、胶原酶及磷脂酶等)的生成或活性;(3)可恢复软骨细胞正常的代谢功能;(4)可维护软骨基质的形态结构。
因此硫酸氨基葡萄糖对各类型的骨性关节炎(膝、髋、脊椎、肩、手、腕和踝等关节)均适用,是骨性关节炎患者的治本之药。
       七 植物药
  1 雷公藤 为卫矛科雷公藤属植物,国内某些首称为黄藤、昆明山海棠者亦属之。雷公藤含有生物碱、倍半萜类、二萜、三萜等多种成分,其中二萜类为基主要活性成分。目前应用于临床的雷公藤制剂有粗制片、浸膏片、甲素片、多苷片……等。不同制剂的化学成分并不完全相同,作用也可能有异。
  作用机制 :雷公藤多苷(T2)为雷公藤的半提纯品。动物试验表明本品具有较强的抗炎作用和免疫抑制作用。T2在0.1-1mg/L浓度下,抑制正常人T及B细胞由抗原或有丝分裂素刺激后的增殖;抑制T细胞产生IL-2及B细胞产生免疫球蛋白;不影响T细胞表达IL-2受体,也不影响单核细胞产生IL-1及抗原的呈递。T2对试管中培养的由类风湿关节炎患者血分离出的单个核细胞,有抑制产生免疫球蛋白及前列腺素E2的作用。最近分离出的T4试管中显示对类风湿关节炎患者的滑膜细胞,有抑制产生IL-1、TNF、免疫球蛋白及前列腺纱E2的作用,从而提示可能对类风湿关节炎的治疗有好的影响。
  临床应用:雷公藤多甙片经3个月双盲前瞻,交叉治疗对比观察,近期疗效肯定,临床多项观察指标皆有改善。对于皮质激素治疗的类风湿关节炎病人可以减少激素用量甚至停用,总有效率达80%-90%,但无期效果如何,是否有阻止骨侵蚀发生作用,尚乏系统研究。对狼疮肾炎及其他结缔组织病都有一定疗效。对治疗顽固患者可作为联合用药中入选的一种。
  不良反应: ① 生殖系统:雷公藤对于生殖系统有明显的影响,包括女性卵巢功能和男性精子发育。育龄妇女一般服药2一3个月后出现月经紊乱,服药半年至少一半病人出现闭经。停药后约70%的病人月经能恢复正常,服用时间越久闭经率越高。年过40岁者或年轻女服药3年以上者可以发生永久性闭经,且可伴有性欲减退。男性患者以常规剂量服药1个月后可使精子数目明显减少。一般停药2一3个月后可逐渐恢复。因此,对儿童、未婚女性或希望生育的患者慎用此药。 ② 胃肠系统:可引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状,偶见消化道出血,大多数症状在治疗中可自行缓解,不能耐受者应停药。③ 血液系统:有骨髓抑制作用,发生率约15%,包括贫血、白细胞及血小板减少等。 ④ 肝肾功能:可出现可逆性转氨酶升高和血肌酐清除率下降,严重者可发生急性'功能衰竭甚至死亡。 ⑤ 皮肤粘膜:皮疹、皮肤瘙痒、色素沉着等。
  2 帕夫林(白芍总甙)白芍是常用的传统中药,祖国医学认为它有养血,益气,止痹,通络的作用,是风湿类疾病、自身免疫病、肝炎及肝硬化的治疗中重要的组方之一,受到医药学界的广泛重视。国内外学者经过多年的研究,已提取白芍的药效成份单体,主要为一组糖苷类物质,包括芍药甙、羟基芍药甙、芍药花甙、芍药内酯甙,苯甲酰芍药甙,统称为白芍总甙(Total glucosides of peony, TGP)其中芍药甙占总甙量的90%以上,是白芍的主要有效成分。
  白芍总甙作用机理的研究发现,其可以在多个层面调节自身免疫病的细胞免疫、体液免疫、以及炎症过程,可以减轻自身免疫性炎症,并有镇痛作用。临床研究发现,其对于RA和SLE有确切的治疗作用,且副作用小,有良好的耐受性,另外TGP还有改善肝功能的作用。目前国内多家医院正在进行白芍总甙对干燥综合症,白塞病,以及未分化结缔组织病的临床研究。
        八 其他
  1 辣椒碱软膏 主要成分为辣椒碱,化学名称为:(反)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基-6-壬烯基酰胺。辣椒碱主要是通过影响神经肽P物质的释放合成和贮藏而起镇痛和止痒作用。P物质是一种重要的神经传导介质,可把疼痛和瘙痒由外周神经传入脊髓神经和高级中枢神经。辣椒碱主要作用于C型感觉神经元上的P物质,而传导皮肤痛觉和病态瘙痒的正是C型神经纤维中的一些无髓慢传导纤维。局部应用辣椒碱作用于外周神经轴突,导致来自所有神经元P物质的减少,达到镇痛和止痒的作用。
  本药品适用于缓解由风湿病相关的肌肉和关节疼痛、背部疼痛以及扭伤、拉伤引起的疼痛。本品为白色软膏,均匀涂抹于疼痛部位,每次1-2个黄豆粒大小的用量,每日3-4次。不良反应少见,偶有局部的烧灼感和刺痛感,可逐渐减轻或消失。
  2 环戊硫酮 化学名称为5-(对-甲氧苯基)-1,2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮。本药可显著增加毒蕈碱受体的数量,明显提高腺体(唾液腺、泪腺)的分泌量。对原发性干燥综合征的干燥症状有显著疗效,可显著改善口干、眼干、鼻干及阴道粘膜干燥症状。可拮抗由阿托品等M受体拮抗剂导致的唾液腺分泌抑制,纠正服用某些药物(抗高血压药、利尿剂、安定剂、镇静剂、抗抑郁药、抗帕金森病药物等)导致的药源性口干症及口咽区放疗后引起的口干症。用法为每日3次,每次25mg。本药不良反应较少,可出现软便,减量后可好转。黄疸、肝硬化、胆道及总胆管有闭塞者禁用,孕妇禁用。
 

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